12月21日,郑州大学第一附属医院孙莹璞团队和杨庆岭团队在《Nature Aging》(《自然-衰老》)杂志在线发表一篇研究论文,揭示卵巢较早衰老关键决定因素,为延缓中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潜在的治疗靶点。
卵巢衰老严重影响女性生育力和内分泌功能。35岁之后卵巢卵泡数量和卵子质量明显下降,随着年龄增长,自然妊娠和辅助生殖技术治疗的成功率皆显著下降。我国女性平均绝经年龄为49.5岁,标志着卵巢功能衰竭。卵巢较其他器官更早衰老,但其分子机制尚不明确。
研究人员从分子层面鉴定出卵巢衰老早于其他器官,表现为炎症通路基因表达上调。炎症可诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) 消耗酶CD38(分化抗原簇38)表达上调,NAD+水平显著下降,调节卵巢衰老。CD38敲除可延缓小鼠卵巢衰老、提高生育力鼠;此外,利用CD38 小分子抑制剂78c(第78号小分子化合物)处理中年小鼠可提高卵巢NAD+水平,改善卵母细胞质量提高,提高生育力。
首先,研究人员收集了年轻和中年小鼠卵巢、肝脏、肌肉、大脑、心脏、肾脏、肺脏并进行转录组测序,发现中年小鼠卵巢炎症被激活,衰老相关通路基因表达上调,提示卵巢衰老早于其他器官。同样在人的样本中也发现中年女性卵泡液颗粒细胞CD38和炎症通路基因表达明显升高,提示卵巢衰老和CD38表达升高在人和小鼠中可能存在相同的调控机制。进一步深入研究发现CD38升高主要是炎症表达升高所致,CD38升高可以减少卵泡储备,加速卵巢衰老。
接下来,研究人员构建了CD38敲除鼠,发现CD38的敲除可以增加各年龄阶段卵巢NAD+水平、利用单细胞转录组测序发现敲除CD38基因可以使卵巢基因整体转录水平趋向更年轻化,延缓卵巢衰老,提高生育力。研究人员同样利用CD38小分子抑制剂(78c)处理中年小鼠,发现可抑制CD38提高,增加卵巢NAD+水平,改善卵子质量,提高生育力。
NAD+是体内多种酶促反应所需的代谢辅助因子,其对新陈代谢、氧化还原、DNA的维持和修复、基因稳定性、线粒体功能等非常重要。该研究结果揭示了卵巢相对于其他器官更早衰老的机制,为延缓中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潜在的治疗靶点。
(第一排左二孙莹璞,左三杨庆岭)